Dittenhafer-Reed研究小组

了解线粒体在人类健康和疾病中的功能

线粒体是细胞的动力源，存在于细胞生物合成途径的中心，在能量产生、控制细胞死亡和氧化应激方面发挥着重要作用。线粒体功能的缺陷导致了许多人类遗传疾病，并在很大程度上促进了与年龄相关的病理，如神经退行性疾病和癌症。迪滕哈弗-里德实验室的工作结合了生物化学、分子生物学和细胞生物学方法，研究控制线粒体功能和代谢的基本生化机制，以便对这些疾病有更深入的了解。

线粒体DNA转录调控机制

人体中发现的近1000亿亿个线粒体产生于近20亿年前，当时一个真核细胞前体吞噬了一个产生能量的变形菌。这种变形菌进化成现代的线粒体，以ATP的形式产生大部分细胞能量货币而闻名。随着时间的推移，线粒体获得了许多对细胞生存至关重要的新功能。有趣的是，单个哺乳动物细胞的线粒体DNA (mtDNA)保留了它们自己的小圆形基因组，线粒体DNA是一种16.6千碱基的环状双链分子，编码电子传递链复合物的13个基本亚基。其余的大约1500个线粒体蛋白质组成员，包括额外的70个氧化磷酸化成分和mtDNA复制、转录和翻译所需的所有机制，由核基因组编码，核基因组独立于线粒体基因组进行遗传和处理。因此，细胞核和线粒体基因表达的协调对线粒体功能至关重要。虽然线粒体转录起始的核心成分是已知的，但对转录控制的详细了解是缺乏的。Dittenhafer-Reed实验室的研究目标之一是揭示控制线粒体基因表达和mtDNA稳定性的生化机制。

mtDNA类核蛋白在基因组维持和转录调控中的特性

我们的研究目标是揭示控制线粒体基因表达的基本生化机制，并使细胞对不同的能量需求做出反应。我们的目的是确定可逆的蛋白质修饰是否调节mtDNA的转录。DNA携带着制造细胞内蛋白质所需的指令。转录是一个特定的DNA片段(基因)被选择用于蛋白质生产的过程。翻译的过程紧随其后，包括以转录的DNA (mRNA)为模板合成蛋白质。DNA的每三个核苷酸携带一个氨基酸的密码。氨基酸链连接在一起，折叠成三维结构产生蛋白质。翻译后修饰是在构成蛋白质的氨基酸上附加的化学修饰，可以添加或删除以调节蛋白质功能。在某些情况下，这种化学标签的存在或缺失就像一个光开关，打开或关闭蛋白质功能。在其他情况下，这些修饰更像是一个调光开关，根据细胞的需要微调蛋白质的功能。

类似于染色体DNA包裹在组蛋白周围以适应细胞核，mtDNA分子被压缩成称为类核的mtDNA-蛋白质复合物。线粒体类核蛋白压缩和保护线粒体dna并影响线粒体dna的转录。质谱研究在类核复合体中鉴定出近60种蛋白质。这些蛋白质包括核心转录机制，mtDNA复制和翻译所需的因子和线粒体代谢酶。许多类核蛋白被鉴定为翻译后修饰;然而，关于这些修改的功能意义仍有许多有待探索。为了了解人类mtDNA的维持和基因表达，Dittenhafer-Reed实验室使用生化方法分析类核蛋白的结构、翻译后修饰及其功能。